Linee guida mediche pediatriche

Le informazioni che seguono sono state elaborate dalla Williams Syndrome Association (WSA –https://williams-syndrome.org/). Si ringrazia WSA che ha gentilmente concesso di tradurre (a cura Associazione Persone Williams) il loro contributo al fine di un’ampia divulgazione delle conoscenze anche in Italia.

Per tutti i dettagli è possibile fare riferimento al documento originale (in inglese) disponibile al seguente link: http://www.williams-syndrome.org/doctor/healthcare-supervision-children 

Queste linee guida sono state ideate per assistere medici pediatri nella cura di bambini affetti da Sindrome di Williams, diagnosticati secondo caratteristiche cliniche e con micro-delezioni cromosomiche regionali confermate da ibridizzazione fluorescente in situ.

 

Introduzione

La sindrome di William (WS, anche sindrome di Williams-Beuren), la cui causa riconosciuta consiste in una micro-delezione del cromosoma 7, è un disordine multi-sistemico identificato come entità clinica a se stante nel in 1961.  È presente alla nascita e riguarda equamente sia maschi che femmine. Siccome un’amniocentesi genetica di routine tipicamente non è in grado di rilevare  micro-delezioni cromosomiche, bambini affetti da WS di solito vengono identificati da pediatri durante l’infanzia. Inizialmente considerata come un raro disturbo genetico, un aumento della consapevolezza riguardo a tratti clinici e l’affermarsi di un esame diagnostico affidabile, hanno rivelato che WS è uno dei disturbi genetici più frequentemente riconosciuti durante l’infanzia. WS è caratterizzata da dismorfismo facciale (100%), malattie cardiovascolari (più frequentemente stenosi aortiche supra-valvolari (80%), ritardi mentali (75%), un profilo cognitivo caratteristico (90%), e ipercalcemia idiopatica (15%) (Tabella 1).

Storicamente la diagnosi è stata effettuata secondo criteri clinici (Fig 1), ma recentemente è stata rivelato che il 99% dei pazienti affetti da WS mostrano una delezione submicroscopica emizigota (nella posizione) 7q11.23, rintracciabile per ibridizzazione fluorescente in situ (FISH). Un’ analisi cromosomica e il test FISH per la Regione Cromosomica WS sono raccomandati per confermare la diagnosi.  (Un bambino che mostra caratteristiche cliniche di WS e un risultato negativo secondo la tecnica FISH dovrebbe essere indirizzato presso un genetista clinico per ulteriori valutazioni). La porzione di cromosoma mancante include il gene ELN che codifica la proteina strutturale elastina, una componente importante delle fibre elastiche che si trovano nei tessuti connettivi di molti organi. La soppressione dell’elastina spiega alcune caratteristiche di WS, come alcune delle espressioni facciali, la voce rauca, diverticoli nella vescica e nell’ intestino, malattie cardiovascolari e problemi ortopedici. La patogenesi di altre caratteristiche, come ipercalcemia, ritardo mentale, e tratti unici della personalità, rimangono inspiegati. È possibile che la perdita di uno o più geni contigui al gene ELN contribuiscano al fenotipo.

Il pediatra può usare conoscenze riguardanti manifestazioni cliniche (Tabella 1) e storia naturale di WS per anticipare problemi medici e per educare la famiglia. La maggior parte dei bambini affetti da WS pare presentino caratteristiche facciali simili. Anche se queste caratteristiche sono spesso discrete, tendono a diventare più marcate con l’avanzare dell’età. Caratteristiche facciali spesso includono pienezza peri-orbitale, naso corto con una punta bulbosa,  prolabio lungo, bocca larga, labbra piene, e lieve micrognazia. Neonati mostrano guance piene e un profilo facciale piatto, mentre bambini ed adulti spesso hanno un viso lungo e sottile ed un collo lungo.

Bambini affetti da WS con occhi blu o verdi hanno un andamento dell’iride marcatamente stellato. Una lieve deficienza di crescita ed una crescita post-parto che procede secondo il 75% della norma, sono caratteristiche che vengono costantemente riscontrate.

La maggior parte dei bambini affetti da WS presentano anomalie cardiovascolari. Il difetto cardiovascolare più comune consiste nella stenosi aortica sopra-valvolare, una condizione spesso progressiva che richiede intervento chirurgico. Una stenosi arteriosa polmonare periferica è spesso presente durante l’infanzia e di solito migliora con il tempo.  Coartazione dell’aorta, stenosi arteriosa renale, ed ipertensione sistemica sono complicazioni che quando presenti possono peggiorare con il tempo. Siccome l’elastina è una componente importante della parete arteriosa, molte arterie possono restringersi.

L’ipercalcemia infantile idiopatica è una caratteristica peculiare di WS che contribuisce alla presenza di irritabilità estrema, vomito, costipazione, e crampi muscolari associati con questa condizione. L’ipercalcemia sintomatica può risolversi durante l’infanzia, ma anomalie di calcio e vitamina D possono persistere per tutta la vita. L’ ipercalciuria è comune e predispone alla nefrocalcinosi. La causa dell’anomalia metabolica di calcio è sconosciuta.

Un bambino con WS spesso ha difficoltà durante il nutrimento e potrebbe essere portato in cura a causa di riflusso gastroesofageo, colite o mancata crescita. Altri disturbi medici includono malformazione Chiari I, strabismo, iperopia, otite cronica media, ipodontia, malocclusione (delle arcate dentali), diverticoli all’intestino o alla vescica, ernie, malformazioni del tratto renale o urinario, cifosi, lordosi, ipotiroidismo, prolasso del retto.

Bambini affetti da WS presentano un profilo cognitivo e comportamentale unico. Ritardi cognitivi, motori e linguistici sono universali, e nel 75% dei bambini, viene diagnosticato un ritardo mentale. Bambini più grandi mostrano competenze linguistiche e memoria auditiva relativamente più forti, con significative deficienze sull’aspetto cognitivo visivo-spaziale. Problemi comportamentali possono includere iper-sensitività al suono, problemi di sonno, deficit nella capacità di concentrazione, e ansia. Estrema amichevolezza ed empatia sono spesso rilevati.

La cura medica di bambini affetti da WS richiede una conoscenza della storia naturale del disturbo, consapevolezza di potenziali complicazioni cliniche, e continue perizie e controlli periodici ad età adeguate (Fig 2). Siccome le manifestazioni cliniche durante il periodo neonatale variano, la diagnosi potrebbe non essere sospettata durante la prima infanzia. Di conseguenza, questa dichiarazione include una serie di valutazioni che dovrebbero essere considerate nel momento in cui la diagnosi è sospettata a livello clinico; la diagnosi dovrebbe essere confermata da analisi FISH. La valutazione include:

 

  • Un completo esame fisico e neurologico
  • I parametri di crescita secondo i grafici di crescita di pazienti affetti da WS (Fig 3A-F)
  • Un esame cardiologico
  • Un completo esame clinico, effettuato da un cardiologo con esperienza in pazienti in età pediatrica, che includa la misurazione della variazione di pressione sanguigna tra arti superiori e inferiori e un’ecocardiografia
  • Un esame del sistema urogenitale
  • Ultrasonografia della vescica e dei reni
  • Studio delle funzioni renali (azoto ureico nel siero e livelli di creatinina)
  • Analisi delle urine
  • Determinazione dei livelli di calcio (calcio nel siero, calcio nelle urine e livelli di creatinina)
  • Test della funzione tiroidea
  • Esame oftalmologico
  • Valutazione dello sviluppo multidisciplinare (dopo i due anni)
  • FISH per determinare delezione ELN

 

La consultazione di un genetista clinico dovrebbe essere presa in considerazione per una valutazione e per raccomandazioni specifiche focalizzate  sul singolo paziente; per una più ampia discussione delle manifestazioni cliniche, del decorso della malattia, dei rischi di ricomparsa, e delle future opzioni riproduttive; e per una valutazione dei rischi genetici che riguardano gli altri membri della famiglia.

 

CONSIDERAZIONI SPECIFICHE PER I BAMBINI DIAGNOSTICATI CON SINDROME WS

  • Non somministrare preparazioni multivitaminiche ai bambini affetti da WS a causa dei possibili effetti deleteri della vitamina D. Si raccomanda un uso diligente delle protezioni solari al fine di minimizzare la produzione autologa di vitamina D.
  • Effettuare periodici esami cardiovascolari, anche dopo un una valutazione della cardiologia basale con risultati nella norma.
  • La valutazione della cardiologia basale dovrebbe essere effettuata da un cardiologo con esperienza pediatrica.
  • Controllo dello sviluppo dell’ipertensione da effettuarsi periodicamente secondo le linee guida dell’Accademia Americana dei Pediatri.
  • Istituzione di un’assistenza domiciliare con chiara enfasi sulla continuità dell’assistenza e sul ruolo dei membri della famiglia come partners nella costante supervisione e cura del bambino

 

SUPERVISIONE SANITARIA DALLA NASCITA AD UN ANNO DI ETA’ (PERIODO NEONATALE)

 

Esami

  • Controllo e annotazione delle caratteristiche cliniche e conferma della diagnosi con analisi FISH
  • Analisi di routine dello stato di salute e valutazione basale
  • Valutazione della crescita e dello sviluppo con i grafici di crescita WS (Fig 3A-F)
  • Valutazione della cardiologia basale effettuata da un cardiologo con esperienza pediatrica
  • Controllo dei problemi di alimentazione (riflusso, rifiuto, poppata o deglutizione disordinata, vomito o sintomi di colica)
  • Considerare un esame oftalmologico pediatrico per la valutazione di strabismo, ambliopia e vizio di rifrazione (o ametropia)
  • Verificare la presenza di ernia inguinale
  • Misurazione oggettiva dell’udito tra i 6 e i 12 mesi (l’otite media ricorrente è un fenomeno comune)
  • Misurazione annuale della pressione sanguigna (per entrambe le braccia) e attenta valutazione delle pulsazioni femorali
  • Riconoscimento precoce e trattamento della costipazione
  • Consultazione di un anestesista pediatrico per bambini che necessitino interventi chirurgici (numerosi casi di morte improvvisa sono stati associati alla somministrazione di anestesia)

 

Analisi di laboratorio

  • Test FISH (per la regione cromosomica WS) per confermare la diagnosi clinica
  • Livelli di creatinina nel siero
  • Analisi delle urine
  • Livelli di calcio
  1. nel siero
  2. nelle urine per determinare il rapporto calcio-creatinina
  • Controllo della tiroide nei neonati (secondo le normative statali)
  • Esame ultrasonografico basale della vescica e dei reni

 

Consulenza Preventiva

  • Supporto individuale alla famiglia (dalla famiglia, dagli amici, dal clero), gruppi di supporto, o entrambi (vedi lista)
  • Valutazione degli accresciuti rischi di otite media
  • Alimentazione (difficoltà nella transizione al cibo solido)
  • Non prescrivere preparazioni multivitaminiche contenenti vitamina D
  • Far riferimento a programmi di intervento per la prima infanzia.

 

SUPERVISIONE SANITARIA DA 1 A 5 ANNI (PRIMA INFANZIA)

 

Esami

  • Controllo annuale dello stato di salute e valutazione basale (inclusa l’attenta auscultazione del petto e dell’addome per identificare eventuali soffi o bruits)
  • Valutazione dello sviluppo e della crescita con i grafici di crescita WS (Fig 3A-F)
  • Valutazione annuale delle funzioni cardiologiche (tra 1 e 5 anni)
  • Problemi di alimentazione: verificare la presenza di prolasso rettale e evitare la costipazione con l’uso di lassativi se necessario
  • Esame annuale dell’udito e della vista; oggettiva analisi audiologica ed esame oftalmologico prima dei 3 anni di età
  • Problemi ortopedici: esame muscoloscheletrico e neurologico per valutare articolazioni, tono muscolare, spasticità, riflessi iperattivi
  • Consultazione di un anestesista pediatrico per bambini che necessitino interventi chirurgici (numerosi casi di morte improvvisa sono stati associati alla somministrazione di anestesia)
  • Misurazione annuale della pressione sanguigna (per entrambe le braccia) e attenta valutazione delle pulsazioni femorali
  • Valutazione multidisciplinare dello sviluppo e trattamento con programmi di intervento precoce (0-3 anni) o con programmi a scuola (a partire dai 3 anni di età).
  • Consulenza dentistica

 

Analisi di laboratorio

  • Analisi annuale delle urine
  • Misurazione annuale del calcio totale se il livello ha superato il valore soglia, o se il bambino diventa sintomatico; se il livello è normale, effettuare la misurazione ogni 2-3 anni
  • Rapporto calcio-creatinina nelle urine, da misurarsi ogni 2 anni
  • Test della funzione tiroidea ogni 4 anni
  • Livello di creatinina nel siero ogni 4 anni

 

Consulenza Preventiva

  • Supporto individuale alla famiglia (dalla famiglia, dagli amici, dal clero), gruppi di supporto, o entrambi
  • Valutazione degli accresciuti rischi di otite media
  • Valutazione dell’alimentazione e della dieta
  • Terapia se necessaria (fisica, discorso e linguaggio, e professionale, inclusa integrazione sensoriale)
  • Controllo della presenza di costipazione (possibile problema)
  • Nei bambini che manifestano una febbre improvvisa si dovrebbe controllare la presenza di una infezione nel tratto urinario
  • Discussione dello stato dello sviluppo, di programmi di intervento precoce e programmi pre-scolari

 

SUPERVISIONE SANITARIA DA 5 A 12 ANNI (TARDA INFANZIA)

 

Esami

  • Esame annuale dello stato di salute e valutazione basale
  • Valutazione dello sviluppo e della crescita con i grafici di crescita WS (Fig 3A-F)
  • Misurazione annuale della pressione sanguigna (per entrambe le braccia) e attenta valutazione delle pulsazioni femorali
  • Esame cardiologico, se necessario, in base a precedenti risultati clinici. Se i precedenti esami sono negativi, la ripetizione dell’esame cardiologico (per stenosi arteriosa, ipertensione) dovrebbe essere eseguita al sopraggiungere della pubertà
  • Esame oftalmologico per strabismo e iperopia
  • Problemi ortopedici (per esempio: limitazione dei movimenti delle articolazioni, cifosi, lordosi, scoliosi , e spasticità)
  • Controllo annuale dell’udito e della vista
  • Consultazione di un anestesista pediatrico per bambini che necessitino interventi chirurgici (numerosi casi di morte improvvisa sono stati associati alla somministrazione di anestesia)
  • Preparazione alla scuola e inserimento scolastico e Piano Individuale di Educazione a 5 anni
  • Valutazione dello sviluppo e psico-educazionale; valutazione oggettiva della presenza di deficit di attenzione, disordini di iperattività, ansia o entrambi e discussione di opzioni di trattamento

 

Analisi di laboratorio

  • Analisi annuale delle urine
  • Test della funzione tiroidea ogni 4 anni
  • Misurazione annuale del calcio totale se il livello ha superato il valore soglia, o se il bambino diventa sintomatico; altrimenti, effettuare la misurazione ogni 4 anni
  • Rapporto calcio-creatinina nelle urine, da misurarsi ogni 2 anni
  • Livello di creatinina nel siero ogni 2-4 anni

 

Consulenza Preventiva

  • Preparazione alla scuola e inserimento scolastico
  • Terapia se necessaria (fisica, discorso e linguaggio, e professionale, inclusa integrazione sensoriale)
  • Programmazione a lungo termine in funzione della vocazione manifestata
  • Discussione della sessualità e dell’adolescenza; la pubertà è spesso anticipata nei soggetti affetti da WS, ma una reale pubertà precoce è rara
  • Discussione della dieta e dell’esercizio fisico dato che l’obesità potrebbe manifestarsi nella tarda infanzia
  • Discussione delle opzioni di trattamento per l’ansia (assistenza, tecniche di rilassamento, e farmaci)
  • Pianificazione per i genitori di un bambino con esigenze particolari

 

SUPERVISIONE SANITARIA DA 13 A 18 ANNI (ADOLESCENZA)

 

Disturbi medici progressivi quali ipertensione, progressiva limitazione delle funzioni articolari, ricorrenti infezioni del tratto urinario e problemi gastrointestinali sono comuni in questa fascia di età e si protraggono nel corso della vita adulta.

 

Esami

  • Esame annuale dello stato di salute e valutazione basale; misurazione della pressione sanguigna (entrambe le braccia)
  • Valutazione dello sviluppo e della crescita con i grafici di crescita WS (Fig 3A-F)
  • Esame cardiologico se necessario in base a precedenti risultati clinici
  • Consultazione di un anestesista pediatrico per bambini che necessitino interventi chirurgici (numerosi casi di morte improvvisa sono stati associati alla somministrazione di anestesia)
  • Considerare un esame oftalmologico per valutare la presenza di iperopia
  • Problemi ortopedici (per esempio: limitazione dei movimenti delle articolazioni, cifosi, lordosi, scoliosi , e spasticità)
  • Controllo annuale dell’udito e della vista
  • Valutazione dello sviluppo e psico-educazionale; inserimento scolastico e miglioramento delle capacità; formazione in funzione delle vocazioni; formazione delle facoltà sociali attraverso interazione con altri adolescenti
  • Problemi gastrointestinali: valutare la presenza di diverticolite, diverticolosi, colelitiasi e costipazione cronica in adolescenti con dolore addominale
  • Controllo per disturbi di ansia generalizzata

 

Analisi di laboratorio

  • Analisi annuale delle urine
  • Test della funzione tiroidea ogni 4 anni
  • Misurazione annuale del calcio totale se l’adolescente diventa sintomatico; altrimenti, effettuare la misurazione ogni 4 anni
  • Rapporto calcio-creatinina nelle urine, da misurarsi ogni 2 anni
  • Ultrasonografia della vescica e dei reni al sopraggiungere della pubertà e successivamente da ripetersi ogni 5 anni
  • Livello di creatinina nel siero ogni 2-4 anni

 

Consulenza Preventiva

  • Inserimento scolastico
  • Terapia se necessaria (fisica, occupazionale, discorso e linguaggio)
  • Discutere la diagnosi con l’adolescente; sostenere gruppi per adolescenti (vedere la dichiarazione dell’Accademia Americana dei Pediatri sulla “Transizione dell’assistenza fornita ad adolescenti con esigenze particolari”)
  • Discutere della sessualità e dei problemi riproduttivi
  • Incoraggiare il ricorso ad una consulenza per la carriera lavorativa
  • Favorire l’indipendenza
  • Assistere nella transizione alla terapia per adulti (in particolare in riferimento all’assistenza cardiologica). Molti pediatri non si sentono a loro agio nel fornire cure primarie al raggiungimento dell’età adulta da parte del paziente
  • Incoraggiare l’esercizio fisico quotidiano
  • Incoraggiare un tempestivo trattamento di sintomi urinari o gastrointestinali
  • Problemi mentali